28 Ago Un revolucionario estudio israelí sobre el cáncer revela que las mutaciones rompen el ADN cuando este no se flexiona
«LOS CÓDIGOS GENÉTICOS ALTERAN LA ESTRUCTURA FÍSICA DEL ADN»
Investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias y de la Universidad Rowan demuestran que las enzimas reparadoras no logran corregir las estructuras genéticas de ciertas formas, un descubrimiento que podría conducir a nuevas terapias.
Por Diana Bletter
El Dr. Ariel Afek (izquierda) y la estudiante de doctorado Noga Levy en el laboratorio del Dr. Afek en el Instituto Weizmann de Ciencias. (Cortesía del Instituto Weizmann de Ciencias)
Científicos israelíes han publicado una investigación que refuta la creencia arraigada de que las mutaciones del ADN ocurren al azar. Este es un avance genético potencialmente trascendental que podría conducir a tratamientos personalizados para el cáncer y otras enfermedades de origen genético.
El estudio, revisado por pares y realizado por un equipo de investigación del Instituto Weizmann de Ciencias, demostró que cuando las cadenas de ADN sufren daños, la capacidad de una enzima reparadora para componer el sitio depende en gran medida de la forma y estructura física del ADN, que puede atraer a las enzimas reparadoras o bloquear físicamente su acción.
«El entorno físico local alrededor del daño en el ADN puede afectar significativamente su reparación», declaró a The Times of Israel el Dr. Ariel Afek, del Instituto Weizmann, quien supervisó la investigación. «Si se dobla en una dirección o se retuerce en otra, la eficacia de la reparación podría ser cien veces más fácil o más difícil».
Noga Levy dirigió la investigación en el laboratorio de Afek en el Instituto Weizmann, junto con otros investigadores del Weizmann, el profesor Brian P. Weiser y otros científicos de la Universidad Rowan en Nueva Jersey.
Los hallazgos de los científicos, publicados en julio en Nature Communications (Comunicaciones de la naturaleza), se basaron en microchips de ADN especializados desarrollados por el equipo para analizar miles de cadenas genéticas simultáneamente.
Los investigadores combinaron sus resultados experimentales con simulaciones por computadora que modelaban las interacciones atómicas, utilizando algoritmos genómicos para contrastar sus hallazgos con bases de datos de cáncer humano.
ADN, modelo de hélice. (Tampatra/iStock)
“Algunos investigadores estudian las mutaciones en pacientes con cáncer”, explicó Afek. “Pero nosotros queríamos remontarnos al proceso que originó la mutación a nivel atómico hace mucho tiempo para comprender realmente el mecanismo y las causas moleculares”.
Según Afek, estos hallazgos podrían, eventualmente, permitir a los científicos personalizar las enzimas reparadoras y desarrollar terapias dirigidas para enfermedades relacionadas con el daño genético, como el cáncer y los trastornos neurodegenerativos.
“¿Por qué los agentes dañinos, como la luz ultravioleta del sol o la oxidación del aire, afectan más a ciertas zonas del genoma que a otras, y por qué las enzimas reparadoras no logran corregir el daño en ciertos puntos?”, preguntó Afek. “Las mutaciones son la base de muchas enfermedades genéticas, y estamos intentando comprender los componentes básicos que las provocan o no”.
Doblando el ADN
Los seres humanos somos complejos y únicos, pero, como todos los seres vivos en la Tierra, estamos compuestos únicamente por cuatro bloques químicos básicos — conocidos como A, T, C y G — que se combinan en diferentes secuencias para formar un código genético de miles de millones de letras.
El Proyecto Genoma Humano finalizó el mapeo del mapa genético completo de la vida humana en 2022. Desde entonces, los científicos han trabajado para comprender cómo las enzimas reparadoras especiales corrigen el código cuando se produce un daño en el ADN.
Si las enzimas reparadoras no corrigen estos puntos dañados, pueden convertirse en mutaciones permanentes que pueden desencadenar enfermedades como el cáncer. Afek y sus colegas se propusieron averiguar por qué algunas roturas se reparan y otras no, y si lo que ocurre cerca del área dañada tiene alguna relación con la respuesta.
«Por lo general, se ha pensado que si hay un daño, no importa realmente lo que lo rodea, y que el vecino más cercano podría tener un efecto mínimo», afirmó.
Una imagen sin fecha, facilitada por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI por sus siglas en inglés), muestra el resultado de un secuenciador de ADN. (NHGRI vía AP, Archivo)
El equipo de Afek se propuso aislar los pasos iniciales para comprender el proceso.
Los científicos plantearon la hipótesis de que las enzimas reparadoras analizan las cinco bases anteriores y posteriores a la base dañada. También sospechaban que estas secuencias más amplias determinan la forma física y la carga eléctrica de la escalera de ADN, lo que afecta directamente la capacidad de la enzima para reparar el área dañada.
«Normalmente, en la célula, si hay algún agente dañino, puede que se dañe una parte del genoma y no otra», explicó Afek. «Es muy difícil de controlar, pero en condiciones de laboratorio, creamos millones de secuencias de ADN diferentes, colocando el daño en la misma ubicación».
Esto permitió a los científicos observar la actividad de las enzimas reparadoras en función de las secuencias circundantes.
“Por primera vez, pudimos caracterizar todas las preferencias de las enzimas reparadoras y comenzamos a comprender qué rige la unión y la eficiencia de la reparación, y qué conduce a las mutaciones”, dijo Afek.
Investigadores colaboradores de la Universidad Rowan en Nueva Jersey utilizaron herramientas avanzadas de modelado molecular para crear simulaciones atómicas en 3D de las interacciones.
Las simulaciones mostraron que cuando la mutación doblaba el ADN y lo estrechaba, se creaba una carga eléctrica negativa concentrada dentro de la curvatura.
Cuando la enzima es fuertemente atraída por esa carga eléctrica — como los polos opuestos de un imán — es más probable que repare el daño con éxito.
La ilustración de la izquierda muestra las enzimas reparadoras del ADN patrullando nuestros cromosomas en busca de ADN dañado, representado en rojo. A la derecha, se muestran vistas tridimensionales del ADN dañado. La parte superior no está reparada, mientras que en la parte inferior, una enzima reparadora reconoce y repara la base dañada. (Cortesía del Dr. Ariel Afek)
Texto: Encima reparadora, por qué aquí?, y no aquí?
Sin embargo, si las secuencias circundantes crean una forma más plana que carece de carga negativa, es más probable que la enzima deje la mutación sin reparar.
Los científicos también marcaron las enzimas y los filamentos de ADN con marcadores fluorescentes microscópicos para medir la rapidez con la que las enzimas reparadoras se unían al ADN dañado.
Mediante escáneres ópticos de alta resolución, los investigadores pudieron observar la estructura tridimensional y cómo las diferentes formas afectaban a las enzimas reparadoras.
«Impacto duradero»
El equipo de Afek comparó sus hallazgos de laboratorio con bases de datos reales, como el Atlas del Genoma del Cáncer. Descubrieron que los contextos de secuencia exactos que dificultaban la acción de las enzimas reparadoras en el laboratorio coincidían precisamente con los puntos críticos de mutación en tumores humanos reales. Esto demostró que la preferencia de secuencia de una enzima predice dónde se acumulan las mutaciones genéticas en las enfermedades humanas.
Profesor Bennett Van Houten, Departamento de Farmacología y Biología Química, Universidad de Pittsburgh. (Cortesía)
El profesor Bennett Van Houten, del departamento de Farmacología y Biología Química de la Universidad de Pittsburgh, declaró a The Times of Israel que el descubrimiento “tendrá un impacto duradero en el campo”.
“Al revelar que el código genético circundante altera la estructura física del ADN para afectar directamente la capacidad de estas enzimas para reconocer y reparar el daño, los hallazgos ayudan a explicar por qué ciertas secuencias son especialmente propensas a altas tasas de mutación en las células tumorales”, afirmó Van Houten, quien no participó en el estudio.
Si bien este avance ayudará a los científicos a comprender por qué algunas mutaciones persisten, aún queda un largo camino por recorrer antes de que estos hallazgos se traduzcan en progresos concretos para el desarrollo de nuevas terapias, señaló Afek.
“La investigación ayudó a resolver una parte del rompecabezas, pero aún hay mucho por descubrir. Esto es solo la punta del iceberg”, dijo Afek. “Todavía hay mucho por comprender sobre otros factores que influyen en las mutaciones y la reparación en nuestro organismo”.
Traducción: Consulado General H. de Israel en Guayaquil
Fuente: The Times of Israel
