16 Sep El pez cebra ayuda a investigadores israelíes a encontrar una posible cura para una enfermedad genética mortal
Científicos del Instituto Weizmann y el Centro Médico Sheba afirman haber logrado recrear la rara enfermedad linfática KLA en criaturas acuáticas y tratarla; esperan que los humanos sean los próximos.
Por Diana Bletter
La Prof. Shoshana Greenberger (izq.), directora del Centro Multidisciplinario para el Estudio de Anomalías Vasculares del Centro Médico Sheba, y la Prof. Karina Yaniv, del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa del Instituto Weizmann. (Cortesía)
A primera vista, los humanos y el pez cebra son completamente diferentes. Sin embargo, comparten una coincidencia biológica inesperada que, según científicos del Instituto Weizmann y médicos del Centro Médico Sheba, les ayudó a descubrir una nueva y prometedora terapia para la linfangiomatosis kaposiforme (LK), una enfermedad genética muy rara pero mortal.
El proyecto conjunto comenzó cuando un niño de nueve años acudió al Centro Multidisciplinario de Anomalías Vasculares de la profesora Shoshana Greenberger en Sheba, con una grave dificultad respiratoria. Finalmente, le diagnosticaron LK.
El LK afecta el sistema linfático y suele presentarse en niños y adolescentes. En un cuerpo sano, el sistema linfático drena líquidos y apoya las funciones vitales del organismo. Sin embargo, los pacientes con LK tienen vasos linfáticos que crecen anormalmente, lo que provoca la acumulación de líquido, especialmente en el pecho. La enfermedad puede propagarse a órganos vitales y causar problemas respiratorios y hemorragias peligrosas, por lo que suele ser mortal.
El equipo de Greenberger rastreó la enfermedad hasta una mutación en un gen llamado NRAS, que provoca un crecimiento celular descontrolado. Los médicos intentaron usar medicamentos contra el cáncer que bloquean el NRAS para salvar al joven paciente, pero no tuvieron éxito, y el niño finalmente falleció.
Greenberger se contactó entonces con la profesora Karina Yaniv, del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann, quien ha estado utilizando modelos de pez cebra para estudiar cómo se forman los vasos sanguíneos y linfáticos durante más de dos décadas.
Los investigadores colaboraron e insertaron el gen NRAS mutado del niño en embriones de pez cebra, creando peces que desarrollaron síntomas similares a los del LK.
Imagen ilustrativa del pez cebra (Maksim Kazakov; iStock por Getty Images)
Los científicos identificaron dos tratamientos novedosos que revirtieron los síntomas de la enfermedad en los peces y que también funcionaron con éxito en las células del niño en el laboratorio.
Los resultados de sus hallazgos se publicaron recientemente en la revista Journal of Experimental Medicine (Revista de Medicina Experimental,), con revisión por pares. En el experimento colaborativo participaron el Dr. Ivan Bassi, investigador postdoctoral en el laboratorio de Yaniv, quien creó el modelo de pez cebra de la enfermedad humana, y Amani Jabali, estudiante de posgrado en Weizmann.
“Existe una gran necesidad de tratamientos para estas enfermedades raras, y no tenemos muchas opciones”, declaró Yaniv a The Times of Israel.
Similitudes genéticas con los humanos
Los peces cebra, con sus distintivas rayas azules y plateadas, pertenecen a la familia de los peces muy pequeños y miden poco menos de cinco centímetros (dos pulgadas) de largo. Se pueden encontrar en acuarios domésticos – así como en laboratorios de investigación. Una madre puede poner cientos de huevos transparentes a la vez, los cuales eclosionan en pocos días.
Los peces cebra se dieron a conocer en la comunidad científica en 1981 cuando el biólogo estadounidense George Streisinger compró un par en una tienda de mascotas de Oregón y comenzó a experimentar con ellos, encontrándolos útiles como sujetos de prueba.
Yaniv explicó las ventajas de utilizar estos peces para la investigación biomédica.
«Gracias a su transparencia, podemos seguir su desarrollo», afirmó. «Es fácil realizar manipulaciones genéticas con ellos. Son mucho más económicos y fáciles de criar que los ratones, y en términos de normativa ética, es mucho más fácil trabajar con peces que con animales grandes».
Imagen fluorescente de un embrión de pez cebra. Los vasos sanguíneos son verdes y las neuronas Trh son magentas. (Cortesía/Deodatta Gajbhiye)
En su artículo académico, “La no tan larga historia de la investigación del pez cebra en Israel”, los autores escriben que el primer laboratorio especializado en pez cebra se inauguró en la Universidad de Tel Aviv en 2001. Desde entonces, se han establecido más grupos de investigación con pez cebra en Israel, y varias empresas biomédicas utilizan este modelo.
En el laboratorio, Yaniv explicó que el equipo insertó el gen humano mutado, extraído de las células del paciente de Greenberger, en diminutos embriones de pez cebra. El reto consistía en garantizar que el gen mutado se expresara únicamente en los vasos linfáticos del pez y en ninguna otra parte del cuerpo, como ocurre en la enfermedad humana. Una vez logrado esto, los embriones desarrollaron anomalías linfáticas con un parecido notable con las de los pacientes humanos con LK.
El Dr. Ivan Bassi, investigador postdoctoral en el laboratorio de la Prof. Karina Yaniv en el Instituto Weizmann, creó el modelo de pez cebra de la enfermedad humana. (Cortesía)
Los científicos midieron cómo el vaso linfático principal de los embriones se deformó considerablemente, provocando la dilatación de sus corazones. Exámenes más detallados confirmaron que estos embriones compartían características clave con los pacientes humanos con LK, incluyendo vasos linfáticos dilatados e inflamación alrededor del corazón.
Bassi y sus colegas de laboratorio descifraron entonces aspectos previamente desconocidos del mecanismo del gen mutado NRAS. En células sanas, NRAS desencadena la división celular solo cuando es activado por una señal. En LK, el NRAS mutado se bloquea en la posición «activado», provocando que las células linfáticas se dividan y crezcan descontroladamente.
«Fue un momento increíble», dijo Yaniv. «Con solo observar estos embriones mutantes, supe que estábamos en el camino correcto».
Embriones de pez cebra de cinco días observados bajo un microscopio. Arriba, un embrión normal. Abajo, uno portador del gen NRAS mutado de un paciente con LK. En el mutante, el vaso linfático principal presenta un agrandamiento anormal. (Cortesía/Instituto Weizmann)
Utilizando un algoritmo basado en IA, los científicos delinearon todo el cuerpo del pez larvario y midieron su área tras la exposición a cada fármaco. Debido a que los peces mutantes presentaban un corazón agrandado, su área corporal total era significativamente mayor de lo normal.
Posteriormente, el equipo analizó alrededor de 150 fármacos existentes, ya aprobados para otros usos. Dos fármacos revirtieron los síntomas similares a los del LK en el modelo de pez cebra, logrando que el corazón dilatado y el vaso linfático principal recuperaran su tamaño y forma normales.
Bajo el microscopio
Los embriones de pez cebra permitieron a los científicos probar posibles fármacos en organismos vivos, y no solo en proteínas o células aisladas. Sin embargo, la dificultad residió en determinar cómo colocar cada pez en la posición exacta bajo el microscopio para capturar imágenes consistentes y evaluar los efectos de los tratamientos.
Trabajando con colaboradores, el equipo diseñó un sistema automatizado en el que cada embrión se introducía suavemente en una ranura precisa bajo el microscopio, donde posteriormente se fotografiaba.
Sistema linfático de embriones de pez cebra observado najo el microscopio. A la derecha, el vaso linfático principal, marcado con una línea punteada amarilla, está anormalmente agrandado en el embrión mutante en comparación con el normal (izquierda). Las arterias se muestran en turquesa. (Cortesía/Instituto Weizmann)
Para evaluar si estos fármacos podrían ayudar a tratar la enfermedad humana, el equipo también los aplicó a las células linfáticas del paciente de Greenberger con LK. Ambos compuestos tuvieron un efecto sorprendente. Cabe destacar que ambos fármacos tienen un mejor perfil de seguridad que los medicamentos contra el cáncer que los médicos utilizan actualmente para tratar el LK, y con menos efectos secundarios.
«Esperamos que pronto se inicie un ensayo clínico para evaluar estos fármacos en pacientes», declaró Greenberger, de Sheba. «Dado que el LK es una enfermedad rara, trabajaremos para crear una colaboración entre varios centros, que reúna suficientes participantes».
Mientras tanto, Yaniv continúa su trabajo en Weizmann utilizando peces cebra para investigar trastornos linfáticos. Durante la guerra de Israel con Irán en junio, un misil balístico iraní impactó directamente en el Instituto Weizmann, destruyendo 45 laboratorios en dos edificios y cientos de proyectos de investigación. Pero en el laboratorio de Yaniv, solo se rompieron unas pocas ventanas.
«Tuvimos mucha suerte», dijo.
Daños en el Instituto de Ciencias Weizmann tras un ataque con misiles iraníes el 14 de junio de 2025 en Rehovot, fotografiado el 19 de junio de 2025. (Foto AP/Maya Alleruzzo)
En octubre de 2024, el Consejo Europeo de Investigación (CEI) otorgó a Yaniv una subvención Synergy, que forma parte del programa de investigación e innovación Horizonte Europa de la UE.
Una propuesta para excluir parcialmente a Israel del programa Horizonte en respuesta a las acusaciones de hambruna en Gaza no fue aprobada en julio, pero la votación podría volver a plantearse a finales de este mes.
«Confío en que la gente use su sentido común científico y no el político al juzgar la ciencia», declaró Yaniv.
Traducción por: El Consulado General H. de Israel en Guayaquil
Fuente: The Times of Israel
