19 Feb La científica israelí que está cultivando testículos en un laboratorio
La Dra. Nitzan Gonen conoce las burlas sobre su trabajo, pero se muestra cautelosamente optimista en cuanto a que los testículos artificiales podrán ayudar a los hombres infértiles.
Por Netta Ahituv
La Dra. Nitzan Gonen. Ella aguanta todas las bromas, sabiendo que su trabajo tiene un enorme potencial, tanto para los seres humanos como para la industria. Foto: Tomer Appelbaum
«¿Quieres verlos?» me pregunta la jefa del laboratorio, la Dra. Nitzan Gonen. Por supuesto, respondo con entusiasmo y la sigo – tenso por la anticipación – hasta un refrigerador de baja temperatura en el laboratorio del séptimo piso del edificio de nanotecnología de la Universidad Bar-Ilan. Gonen saca de la refrigradora una caja de plástico transparente dividida en tres secciones. En cada sección se ven algunas manchas blanquecinas. La acompaño al microscopio, donde coloca con cuidado la caja, enfoca la lente y me permite observar de cerca.
«¿Ves los tubos que pasan por allí?» En efecto. «¿Y la forma en que están dispuestos dentro de un grueso anillo de células?» De hecho, están rodeados por una amplia franja. «En un momento les mostraré una fotografía de eso en la oficina». Lo que veo en el microscopio es uno de los avances científicos intrigantes de 2024, producido por un grupo de investigadores bajo la tutela de Gonen. Se trata de testículos artificiales, o como se les conoce científicamente, organoides testiculares.
La mayoría de los hombres se retuercen con inquietud cuando escuchan esa combinación de palabras, y las mujeres tienden a sonreír avergonzadas. Cuando le dije a un amigo que iba a entrevistar a una científica que había creado testículos artificiales, me pidió que averiguara si sería posible aprovechar la oportunidad para trabajar también en un nuevo diseño. Por supuesto, no hay manera de evadir los juegos lingüísticos que surgen con la palabra beitzim – «huevos» en hebreo, el equivalente de «bolas» en inglés. Por ejemplo, la Dra. Nitzan Gonen tiene las «bolas» para crear testículos en una placa de Petri, o uno se pregunta si ha puesto todos los «huevos» en una sola canasta (la respuesta es no: los huevos/bolas crecen en varias cajas diferentes).
Gonen y el equipo del laboratorio conocen las burlas y las toman con comprensión y buen humor. En cuanto a la cuestión del diseño, señala que el laboratorio, por ahora, sigue confiando en las ventajas del diseño existente – como mantener los testículos artificiales a una temperatura de 34 grados centígrados, exactamente como en la naturaleza – pero tal vez comience a lidiar con eso también en el futuro.
Después de superar la parte incómoda y disfrutar del humor, llega la etapa del potencial. Por ejemplo, si dos mujeres pueden traer al mundo un hijo biológico, con una proporcionando un óvulo y la otra produciendo esperma que contiene su ADN dentro de un testículo artificial. Gonen, genetista y bióloga del desarrollo, también está familiarizada con esta cuestión. Ella dice que la respuesta es, lamentablemente, no. Los cromosomas Y, que sólo tienen los hombres, son necesarios para crear espermatozoides en un testículo artificial (o humano). (Los cromosomas transportan información genómica de una célula a otra).
Pero la pregunta de si los testículos artificiales podrán ayudar a los hombres infértiles suscita definitivamente una respuesta optimista, e incluso una creencia cautelosamente optimista de que estarán disponibles para la medicina de la fertilidad en una década más. Los testículos que se producen actualmente en el laboratorio de Gonen se crean a partir de células de ratón y, por lo tanto, se parecen a los testículos de ratón, pero ella y su equipo planean producir testículos similares a los humanos a partir de células madre humanas.
A lo largo de la historia, muchos hombres – científicos y médicos – se han sentido cómodos investigando el sistema reproductivo femenino. Ha llegado el momento de que las mujeres estudiemos el sistema reproductivo masculino. Aun así, no muchas mujeres se dedican a esta rama de la investigación científica. Cuando le pregunto cómo llegó al reino de los testículos (pregunta que va precedida de una disculpa mía por la ausencia de igualdad, porque no estoy seguro de que habría preguntado a un hombre que está investigando ovarios cómo llegó a ese campo), Gonen responde con una respuesta larga y fascinante, más científica que feminista.
«Todo el mundo sabe que una persona con dos cromosomas X es una mujer y que una persona con un cromosoma X y un cromosoma Y es un hombre. Pero muchas personas no experimentan un desarrollo sexual normal», dice. «En terminología médica, esto se conoce como trastornos del desarrollo sexual. Estas son condiciones en las que hay una discrepancia entre el sexo genético y el fenotipo de la persona [las características observables de un individuo]. Por ejemplo, una persona con cromosomas XY que físicamente parece a una mujer o una persona con cromosomas XX que parezca físicamente a un hombre».
Ella dice que estos casos ocurren con mucha más frecuencia de lo que la gente piensa – uno por cada 4.000 recién nacidos. «Es cierto que no es una enfermedad que ponga en peligro la vida, pero sí causa problemas sociológicos, porque nuestra sociedad generalmente funciona según dos categorías: masculina o femenina. Aunque ahora reconocemos la fluidez de género, finalmente, hay lugares donde tu sexo definirá lo que puedes y no puedes hacer», explica.
«Este fenómeno», añade, «también plantea una cuestión de principio sobre cómo se define el sexo de una persona – ¿según los cromosomas, o quizás según la presencia de ovarios o testículos, o quizás según el aspecto de las personas? No hay una respuesta única, ni siquiera en el sentido científico. En el laboratorio estamos estudiando el tema de la determinación del sexo, un proceso en el que intervienen muchísimos genes. Hoy en día la ciencia reconoce más de 100 genes en los que las mutaciones pueden provocar la transformación del sexo, pero creemos que esto es sólo la punta del iceberg, y ahora llegamos a la razón por la que me metí en esta rama de la investigación, buscábamos un sistema celular, un sistema in vitro, para poder estudiarlo. Hasta ese momento no existía ningún sistema biológico para modelar el testículo».
Organoides testiculares que se cultivaron en el laboratorio. Foto: Aviya Stopel
El resumen de un artículo de Gonen y sus colegas investigadores, Aviya Stopel, Cheli Lev y Stav Dahari, publicado el mes pasado en el International Journal of Biological Sciences (Revista Internacional de Ciencias Biológicas) señaló: «Estos organoides testiculares son un sistema modelo prometedor para la investigación básica del desarrollo y funcionalidad de los testículos, con [potencial para] el tratamiento de trastornos del desarrollo sexual y la infertilidad». Y otro dato importante sobre los testículos de Gonen: su vida útil es de nueve semanas, mucho más que la de intentos anteriores de los científicos. Además, los testículos artificiales están llenos de promesas económicas, y la Universidad Bar-Ilan no perdió tiempo en registrar el protocolo en preparación para obtener una patente.
Los datos muestran que alrededor del 16 por ciento de la población mundial sufre problemas de fertilidad de un tipo u otro. En la mitad de los casos el problema está en el hombre. Sin embargo, se habla más de los problemas de fertilidad de las mujeres y muy poco de los de los hombres. ¿Por qué ocurre eso?
Gonen: «La infertilidad es un fenómeno bastante extendido. Un estudio reciente de la Organización Mundial de la Salud encontró que una de cada seis personas sufre de infertilidad, dividida por igual entre hombres y mujeres. Hablamos más de mujeres, porque aparentemente el sistema femenino es más problemático – nosotras nacemos con una determinada reserva de óvulos y los «perdemos» a lo largo de la vida. En cambio, los hombres aparentemente pueden producir espermatozoides a lo largo de su vida.
«Las clínicas de fertilidad pueden identificar algunos de los problemas que causan la infertilidad masculina – un recuento bajo de espermatozoides o una estructura anormal – pero no entendemos completamente qué causa esto, qué mutaciones del genoma llevaron a la condición o qué salió mal en el funcionamiento de los testículos, que causa que los tubos no transporten bien los espermatozoides. Ahora será posible estudiar estos temas dentro del sistema del modelo que hemos creado».
Los testículos tienen dos funciones principales, explica Gonen. «Una es la producción, almacenamiento y maduración de los espermatozoides, y la segunda es la producción de andrógenos, que son hormonas sexuales masculinas, como la testosterona». Respecto a la primera de las tareas, señala: «Los testículos se forman durante el desarrollo embrionario y ya contienen células madre, que luego se convierten en células de esperma. En la adolescencia masculina, estas células madre se desplazan a los extremos de los túbulos y comienzan a desarrollarse hasta convertirse en espermatozoides. Este proceso, conocido como espermatogénesis, es sumamente complejo. Todo el mundo piensa que los espermatozoides se producen rápidamente, porque los machos maduros ‘siempre están listos’, a diferencia de los óvulos, que maduran una vez al mes, pero lo cierto es que es un proceso largo, que toma 74 días en humanos.»
En la primera etapa del proceso, las células madre se dividen en dos copias exactas. Una permanece en los testículos para preservar constantemente la reserva primaria, mientras que la segunda copia, recién producida, pasa a la siguiente etapa. En esta etapa, conocida como meiosis, la célula pierde deliberadamente la mitad de sus cromosomas. Según Gonen, «esto es lo más importante que sucede en el testículo». Ahora, en lugar de 46 cromosomas, que poseen todas las células del cuerpo, sólo hay 23 cromosomas en lo que se convertirá en un espermatozoide.
Los óvulos de la mujer también sufren meiosis, y en el encuentro entre ambos (fecundación), la mitad de los cromosomas del espermatozoide se combinan con la mitad de los cromosomas del óvulo y crean un embrión con un juego completo de cromosomas. Si un espermatozoide en el que uno de los 23 cromosomas es Y penetra en el óvulo, se formará un embrión masculino, y si se trata de una célula en la que uno de los 23 cromosomas es X, resultará un embrión femenino.
La Dra. Gonen con Cheli Lev, Aviya Stopel y Stav Dahari en el laboratorio. «La mayoría de los XY del laboratorio se fueron al servicio de reserva, pero normalmente hombres también forman parte del equipo». Foto: Tomer Appelbaum
La tercera etapa de la espermatogénesis es un cambio estructural: los espermatozoides comienzan su vida con forma esférica y la terminan con una cola, conocida como flagelo. «Tienen que recorrer un largo camino hasta llegar al óvulo, por lo que desde este punto de vista existe una perfecta compatibilidad entre estructura y función», observa Gonen.
El intento de producir espermatozoides en testículos artificiales es la siguiente etapa lógica del proyecto. Gonen tiene dos mensajes científicos prometedores a este respecto. El primero es que ya en su artículo, las investigadoras (todas mujeres) citaron «evidencias de que los organoides están iniciando el proceso de producción de espermatozoides. Lo demostramos mediante la tinción de anticuerpos, que se manifiestan sólo en las células que entran en la meiosis – en otras palabras, que están a punto de convertirse en espermatozoides».
La segunda promesa está relacionada con el tiempo. La producción de un espermatozoide en un ratón dura 34 días y los organoides de Gonen funcionaron bien durante 63 días, por lo que hay tiempo más que suficiente para producir espermatozoides de ratón. Y en cuanto a los humanos, para tratar la infertilidad en un hombre en concreto, será posible producir sus espermatozoides en el laboratorio incluso sin flagelo, pero sólo hasta el nivel en el que los cromosomas de la célula se dividen en dos, es decir, acortando considerablemente el proceso. Hoy en día, las clínicas de fertilidad ya pueden inyectar espermatozoides sin flagelo directamente en el óvulo.
***
El éxito de Gonen en la creación de órganos artificiales en el sistema reproductor masculino tiene un paralelo en el sistema reproductor femenino. Un grupo de científicos (hombres) de la Escuela de Medicina de la Universidad de Osaka, en Japón, dirigidos por el Prof. Katsuhiko Hayashi, produjeron en el laboratorio organoides de folículos, el tejido ovárico responsable de la creación de óvulos, e incluso lograron producir huevos ellos mismos. Un año después, pudieron fertilizar estos óvulos y producir un embrión de dos padres de ratón.
Gonen está entusiasmada con esa investigación. «Tomaron células madre de un ratón macho y les hicieron perder el cromosoma Y, y quedarse sólo con el cromosoma X. De esta manera produjeron folículos que podían producir óvulos en una placa de Petri. A diferencia de dos madres que sólo tienen cromosomas X, por lo que es imposible producir espermatozoides a partir de sus células madre, los machos tienen tanto X como Y, por lo que se pueden producir óvulos a partir de sus células madre. Inyectaron estos óvulos con espermatozoides de un macho maduro y efectivamente crearon un ratón a partir de dos machos. «Lograron producir descendencia biológica a partir de células madre, un ratón de dos padres. Me imagino que el proceso en algún momento también llegará a ensayos clínicos con humanos, pero se necesitarán múltiples etapas y autorizaciones éticas antes de que eso suceda».
¿No está lejano el día en que también será posible fabricar un pene artificial? Esto será muy prometedor tanto para quienes quieran cambiar de sexo como para quienes estén lesionados.
«Una pregunta interesante – puedo hacer una estimación, pero no puedo decirlo con seguridad. Primero, lo que principalmente podemos producir hoy en día son mini-órganos o ciertos tipos de células en un órgano en particular. Un mini-corazón, células pulsantes, mini-testículos, óvulos, etc. No estamos produciendo un tejido completo, y mucho menos de tamaño humano. Los científicos en Japón, por ejemplo, produjeron folículos, que son la unidad funcional del ovario, pero no un ovario completo, que normalmente contiene miles de folículos. No creo que en un futuro cercano se cree un pene de tamaño humano, porque contiene una variedad de tipos de tejidos – la uretra, un tubo que transporta espermatozoides, células de conexión, células de la piel, vasos sanguíneos y más. Crear algo así, ciertamente de tamaño humano, no parece factible en este momento».
Más allá del deseo de ayudar a la gente, la cuestión de la determinación del sexo también conlleva promesas económicas para la industria ganadera. Les interesa alentar a los científicos a encontrar una manera en que los agricultores puedan elegir sólo gallinas para poner huevos, o sólo vacas hembras para dar leche. «Es cierto que si la ciencia puede encontrar una manera de controlar el sexo de los animales de granja y garantizar que todas las crías sean sólo hembras o sólo machos, la producción de la industria se duplicará – por ejemplo, nacerán ocho hembras en lugar de cuatro hembras y cuatro machos, y los animales de la industria también se beneficiarán, porque la mitad de ellos no serán sacrificados como se hace hoy. Así que es un tema candente, especialmente en la industria privada interesada en este proyecto».
El laboratorio de la Dra. Gonen. Foto: Tomer Appelbaum
Otro tema bajo la rúbrica de animales que sirven cruelmente a los humanos son los ratones. Los testículos artificiales que produjo Gonen procedían de células testiculares de ratones. Ahora será posible realizar experimentos en ellos para producir espermatozoides y hormonas en lugar de hacerlo en los propios ratones. «No me gusta hacer experimentos con animales, pero por el momento no hay sustitutos en mi campo», dice Gonen. «Los sacrificamos humanamente. Es una muerte rápida e indolora, y sólo entonces extraemos las células de ellos. La esperanza es que los organoides en general – los que producimos y los que otros están produciendo – eventualmente reemplacen la necesidad de animales de laboratorio».
¿Qué le depara el futuro al mundo científico israelí? Podemos suponer que habrá menos invitaciones a congresos internacionales, por miedo a manifestaciones, y que también se les ofrecerá menos colaboración. ¿Está preocupada por eso?
«Personalmente, no creo que me acosen. La ciencia que se hace en Israel es realmente buena – tenemos algo que ofrecer al mundo. Pero está claro que mientras dure la guerra, nosotros, como científicos israelíes, estamos pagando un precio. Es difícil ver lo que está sucediendo en los campus a nivel internacional. Es una experiencia desagradable como académico. Pero también es importante para mí decir que en las primeras semanas de la guerra, todos los investigadores que conozco y todos los que alguna vez colaboraron conmigo en todo el mundo, me preguntaron cómo estaba. Recibí muchas invitaciones para quedarme en casa de conocidos y trabajar en sus laboratorios hasta que todo se calmara. Fue muy conmovedor».
Aquí sólo veo mujeres investigadoras. ¿Es eso a propósito?
«Es porque la mayoría de los XY en el laboratorio se fueron al servicio de reserva, pero en tiempos normales los hombres también son parte del equipo, aunque el avance de las mujeres es un tema cercano a mi corazón».
Gonen realizó su trabajo postdoctoral en el Instituto Francis Crick, de Londres, en el laboratorio de Robin Lovell-Badge, uno de los codescubridores del gen SRY en el cromosoma Y, que determina el sexo en los mamíferos. Para ello, Gonen y su pareja, Yuval, economista de profesión que trabaja para Oracle, y sus dos hijos, se mudaron a Londres. Tuvieron dos hijos más durante su estancia de siete años allí. La necesidad de emigrar al extranjero, afirma, es una de las dificultades a las que se enfrentan las mujeres que desean progresar en el mundo de la ciencia.
«Muchas mujeres lo dejan. No es casualidad que el 70 por ciento de los doctorandos sean mujeres, pero en las facultades universitarias ocurre exactamente lo contrario, donde sólo el 30 por ciento son mujeres. En el período de postdoctorado en el extranjero sucede algo que hace que las mujeres dejen una carrera académica. En el laboratorio en Inglaterra, yo era casi la única mujer con niños pequeños. Llegaba temprano y trabajaba sin parar, para salir a tiempo para recogerlos. Afortunadamente, mi pareja me apoyó y entendió que ambos estábamos orientados hacia una carrera y necesitábamos una paternidad igualitaria para que funcionara. Pero aun así, tiene un precio – una sensación interminable de que no estás logrando hacer nada».
¿Qué les respondes a todos aquellos que se sienten amenazados por ser una mujer trabajando con testículos?
«Los chistes me divierten, pero al final lo hago por pura pasión científica y con la esperanza de que ayude a la gente».
Traducción: Consulado General H. de Israel en Guayaquil
Fuente: Haaretz
https://www.haaretz.com/israel-news/science/2024-02-17/ty-article-magazine/.highlight/the-israeli-scientist-who-is-growing-testicles-in-a-lab/0000018d-b448-d8ee-a5cf-b7dc9a340000?utm_source=push_notification&utm_medium=app_push?utm_source=App_Share&utm_medium=iOS_Native
