Un nuevo bloqueador molecular detiene la metástasis del cáncer de mama

Una combinación de la biología celular y la biología estructural avanza en la lucha contra el cáncer de mama de un modo que antes no era posible.


Universidad Bar Ilan
El profesor Jordan Chill
(Comunicado de la portavoz de la Universidad Bar Ilan)

Aproximadamente, el 90% de muertes de cáncer de mama se debe a las complicaciones resultantes de la metástasis, un proceso en el cual las células cancerosas se desprenden de donde se formaron inicialmente, circulan por el sistema circulatorio sanguíneo o linfático, y forman nuevos tumores metástasicos en otras partes del cuerpo.

Al no haber  un tratamiento eficaz para bloquear este proceso, es necesario  atacar no solamente el tumor  primario, sino también su potencial metastásico, cuando son diagnosticados tipos de cáncer  de mama altamente invasivos y/o en una fase avanzada.

Las células cancerosas utilizan unas protuberancias en forma de pies  denominadas invadopodios para degradar el tejido subyacente, entrar en el torrente sanguíneo y formar metástasis en otros órganos. Hace aproximadamente unos cuatro años, la Dra. Hava Gil-Henn e investigadores de la Facultad de Medicina Azrieli, de la Universidad Bar Ilan revelaron dos pistas importantes sobre  la formación de invadopodios: el nivel celular de las proteínas Pyk2 y cortactina aumentaba sospechosamente cuando la célula entraba en  su fase maligna,  pero cuando la célula perdía su capacidad de producir Pyk2, no se observaba metástasis alguna.

En un estudio reciente, que amplía  este hallazgo, la Dra. Gil-Henn y el profesor Jordan Chill, del Departamento de Química d la Universidad Bar Ilan, caracterizaron la interacción entre estas proteínas asociadas y demostraron que esta interacción es un requisito previo para la formación de metástasis de las células cancerosas. Además, determinaron el mecanismo por el cual la interacción de  cortactina-Pyk2, afecta la formación de invadopodios y definieron la estructura del complejo entre estas dos proteínas. Las conclusiones del equipo de investigación, que también incluyó al Dr. Shams Twafra y a la Dra. Chana Sokolik, fueron publicadas en la revista Oncogene.

En el estudio reciente, los investigadores definieron el segmento preciso de la proteína implicado en la interacción entre Pyk2 y la cortactina. El pequeño segmento, conocido como péptido, fue sintetizado en el laboratorio y administrado a ratones portadores de cáncer de mama. El péptido sintetizado compitió exitosamente con la proteína natural Pyk2 por la “atención” de la cortactina y esencialmente, bloqueó el acceso de Pyk2 a ella. Esto inhibió la formación de invadopodios similares a patas y, como consecuencia, los pulmones de los ratones se mantuvieron mucho más sanos, con muy pocas metástasis, por no decir ninguna.

“Nos entusiasmó ver que la idea de utilizar el motivo de unión del Pyk2  a la cortactina como un inhibidor de la invadopodia funcionaba muy bien en vivo        “, dice la co-autora del estudio, la Dra. Hava Gil-Henn. “Esto sirvió para demostrar el potencial clínico para la inhibición de la nueva interacción descubierta”.

Increíblemente, todo esto fue logrado utilizando un segmento muy pequeño de Pyk2, que abarca sólo 19 de sus 1.009 bloques de construcción de aminoácidos. Esto se observó, como fue señalado, en la disminución de la metástasis pulmonar en el modelo de ratón de cáncer de mama. Además, redujo significativamente la invasividad de las células tumorales de mama, detuvo la maduración de los invadopodios en las células tumorales, y disminuyó el índice de polimerización de la actina, que es necesaria para la  progresión en la formación de invadopodios. Todos estos hallazgos juntos proporcionaron una evidencia inequívoca de que el péptido de 19 aminoácidos bloquea realmente la metástasis.

El profesor Jordan Chill, que se especializa en la determinación de la estructura tridimensional de las proteínas, se unió al equipo de investigación para determinar cómo el péptido bloquea las metástasis. “El proceso de desarrollo de un fármaco exitoso a partir de un péptido inhibidor es extremadamente exigente y resulta casi imposible de completar sin una visión estructural del complejo entre el péptido y su objetivo, en este caso, la cortactina”, señala el Prof. Chill. Mediante un experimento de RMN conocido como NOESY, se determinó la posición de cada uno de 881 átomos de la proteína cortactina y los 315 átomos del péptido, creando una imagen tridimensional de la estructura. La posición espacial de los átomos es el secreto para comprender la fuerza de la unión entre las proteínas, lo que es fundamental para crear un fármaco que impida eficazmente esa unión. Para ilustrar esto, se descubrió que el aminoácido número 10 del péptido encaja exactamente en la “ranura” de la cortactina y no debe cambiarse, mientras que el aminoácido numero 11 mira hacia afuera y su identidad exacta es menos importante.

La Dra. Gil-Henn y el profesor Chill están ahora centrados en transformar el péptido en un fármaco potencial mejor. Se están probando diferentes secuencias de aminoácidos para producir un producto que proporcione una unión más fuerte y específico en el sitio de la cortactina. la especificidad es crucial, porque el sitio de la cortactina donde se produce la unión, conocido como SH3, es similar a los sitios SH3 de otras proteínas cualquier unión no deseada a otra proteína podría causar efectos secundarios.

La combinación de la biología celular (descubriendo las dos proteínas y demostrando que se puede bloquear eficazmente la metástasis) y la biología estructural (dándonos el cómo y el por qué de esta unión) acerca a la ciencia a la lucha contra el cáncer de mama de una forma que no había sido posible antes. Los investigadores esperan que este avance conduzca al desarrollo de un fármaco que inhiba la formación de metástasis y pase a formar parte de los enfoques terapéuticos disponibles a fin de mejorar las posibilidades de supervivencia y la calidad de vida de las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama y otros tipos de cáncer metastásico.

 

Fuente: Gov.il
https://www.gov.il/es/departments/news/un-nuevo-bloqueador-molecular-detiene-la-metastasis-del-cancer-de-mama