28 Oct Sorprendentes hallazgos respecto a la insuficiencia hepática.
Sorprendentes hallazgos respecto a la insuficiencia hepática aguda que apuntan a un tratamiento potencial. Los microbios intestinales y las células huésped contribuyen conjuntamente a la progresión de esta enfermedad, en su mayoría incurable.
La insuficiencia hepática aguda es una enfermedad devastadora que progresa rápidamente. Provoca la muerte en el 80% de los casos, a menos que se realice un trasplante de hígado de emergencia.
En el mundo desarrollado, su principal causa es una sobredosis sustancial de acetaminofén, también conocido como paracetamol.
En un estudio publicado en Nature Medicine, los investigadores Eran Elinav e Ido Amit, al utilizar modelos de ratón de insuficiencia hepática aguda, descubrieron tres nuevos subconjuntos de células hepáticas que orquestan el desarrollo de esta afección.
Los científicos también descubrieron señales, tanto del microbioma intestinal como del hígado enfermo, que activan conjuntamente estas células. Luego demostraron que el bloqueo selectivo de estas señales y el agotamiento del microbioma condujeron a una mejora notable en la función hepática y una supervivencia prolongada en ratones.
Un análisis de tejido hepático de pacientes humanos con insuficiencia hepática aguda reveló un patrón molecular sorprendentemente similar al identificado en ratones en el estudio. Esto genera esperanzas de que los hallazgos en ratones puedan traducirse en el futuro en un tratamiento para humanos.
La Dra. Aleksandra Kolodziejczyk, dirigió este proyecto en colaboración con otros científicos del Instituto Weizmann y el Dr. Amir Shlomai del Instituto del Hígado, Centro Médico Rabin.
Kolodziejczyk y sus colegas comenzaron su exploración creando perfiles de expresión génica de 45,000 células hepáticas de ratón individuales. Generaron finalmente un atlas integral de células hepáticas en condiciones de salud e insuficiencia hepática aguda.
Los científicos identificaron 49 subconjuntos de células, de los cuales tres nuevos subconjuntos, entre las células estrelladas, endoteliales y de Kupffer, se activaron anormalmente a medida que avanzaba la insuficiencia hepática aguda en los ratones.
Estos subconjuntos de células no descritos previamente secretaron una gran variedad de sustancias que atrajeron a las células inmunes del exterior del hígado.
Eso fue lo que luego contribuyó a su daño. Los tres nuevos subtipos de células compartían un patrón de expresión característico de 77 genes, un patrón controlado por la misma proteína reguladora, el factor de transcripción MYC, lo que sugiere que estas células pueden activarse a través de un programa común.
Los investigadores sospecharon que la vía de activación recién descubierta podría estar regulada por señales del microbioma intestinal.
Esto tiene sentido anatómico, ya que el tracto gastrointestinal drena hacia el hígado a través de una gran red de venas, exponiendo directamente al hígado a sustancias producidas en el intestino y por sus microbios.
Cuando los científicos agotaron el microbioma de los ratones al administrar antibióticos de amplio espectro, los síntomas de insuficiencia hepática se aliviaron.
Además, cuando indujeron insuficiencia hepática aguda en ratones libres de gérmenes, que carecen de microbioma, la afección fue mucho menos grave que en los ratones normales.
Otros estudios de ratones con y sin microbioma intestinal revelaron que durante la insuficiencia hepática aguda, distintas moléculas generadas por el microbioma se acumulan en el hígado, donde activan la proteína MYC en los tres subtipos de células hepáticas que contribuyen al daño hepático.
En ausencia de un microbioma, la activación de MYC se atenuó, lo que redujo el daño hepático.
Kolodziejczyk luego elaboró los detalles moleculares de la activación de MYC.
Descubrió que las moléculas que provienen del microbioma activan el programa MYC a través de receptores de superficie en los tres subtipos de células que había identificado anteriormente como agravantes de la insuficiencia hepática.
También descubrió que el programa MYC se activaba de la misma manera, es decir, a través de los mismos receptores en los tres subtipos de células, mediante señales provenientes de las células hepáticas dañadas por el paracetamol.
Cuando a los ratones se les agotaron genéticamente los receptores funcionales, se les administraron medicamentos que bloquearon MYC o se interrumpieron las señales entre estos receptores y MYC, ya no desarrollaron insuficiencia hepática aguda y su supervivencia se extendió.
El análisis de la expresión génica de las células individuales mostró que en los ratones tratados, los tres subtipos de células recientemente identificados ya no estaban activados de forma anormal, y esto redujo tanto la infiltración de células inmunitarias como el daño hepático resultante.
Finalmente, los investigadores se asociaron con el Dr. Shlomai para analizar muestras de hígado de pacientes con insuficiencia hepática aguda y compararlas con muestras de donantes de hígado sanos.
Los de los pacientes, pero no los de donantes sanos, se caracterizaron por una activación robusta de MYC que era similar a la observada en ratones.
Estos resultados plantean la posibilidad de que el bloqueo del programa MYC por fármacos, junto con la modulación del microbioma, pueda resultar un tratamiento potencial para la insuficiencia hepática aguda.
“Nuestros hallazgos brindan un primer paso para lograr una comprensión integral de cómo el microbioma interactúa con el huésped contribuyendo a la insuficiencia hepática aguda”, dice Elinav. “Tal conocimiento podría conducir a una nueva opción de tratamiento para este trastorno devastador y sin cura”.
Fuente: Latam Israel
